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Wasseraktivität und Arzneimittel

Wasseraktivität und Arzneimittel

Die pharmazeutische Industrie misst seit Jahrzehnten den Wassergehalt, denn die meisten Entwickler glauben, dass Wasser der größte Feind einer API-Stabilität ist. Unsere Forschung zeigt, dass dies nur teilweise richtig ist.

Wasseraktivität messen, Haltbarkeit verbessern.

Der Wassergehalt gibt an, wie viel Wasser in einem Produkt vorhanden ist. Die Wasseraktivität (aw) misst das Energieniveau des Wassers. Das Energieniveau ist dabei viel enger mit all jenen Reaktionen verknüpft, die ein Arzneimittel beeinflussen können. Betrachten Sie deshalb diese drei Punkte:

  1. API Hydrolyse
  2. Kristallisation, die die Auflösungsraten beeinflusst
  3. Anbacken / Verklumpen von Pulvern

All diese Reaktionen sind zeitabhängig und werden durch die Wasseraktivität beeinflusst. Die US-Richtlinie USP1112 weist zum Beispiel explizit darauf hin, dass die Wasseraktivität verwendet werden kann, um den Abbau von API-Formulierungen zu verringern, die für eine Hydrolyse anfällig sind.

Die Kenntnis der Wasseraktivität von Arzneimitteln (Proteine, Medikamenten, Cremes, Pulver und Exzipienten) ist von wesentlicher Bedeutung, um eine Dosierungsform mit optimalen chemischen, physikalischen und mikrobiellen Eigenschaften zu erhalten, die zudem leicht zu lagern sind. Die Wasseraktivität beeinflusst die chemische Stabilität, die mikrobielle Stabilität, die Fließeigenschaften, die Verdichtung, die Härte und die Auflösungsrate von Arzneimitteln, Proteinen, Biopharmazeutika, Nutraceuticals und Phytochemikalien.

Mikrobielles Wachstum verhindern.

Der Zweck der Internationalen Harmonisierungskonferenz (ICH) ist die Bereitstellung von Leitlinien für die Festlegung von Qualitätsprüfungen und Batch-Release-Programmen (Hussong 2009). Es wird betont, dass Qualitätsprüfprogramme risikobasiert und von der Wissenschaft unterstützt werden sollten. Prüfverfahren und Akzeptanzkriterien für Arzneimittelfreisetzungsprogramme sind in ICH Q6A skizziert. Anleitungen zu den optimalen Methoden zur Bestimmung mikrobiologischer Attribute finden sich in den Entscheidungsbäumen Nr. 6 und Nr. 8. In beiden Entscheidungsbäumen beruht der Bedarf an mikrobiellen Grenzwerten, ob das Produkt inhärent “trocken” genug ist, um das mikrobielle Wachstum nicht zu unterstützen.

In der pharmazeutischen Industrie herrscht oft noch die Annahme, dass die gesuchte ‘Trockenheit“ anhand der Karl-Fischer-Analyse gewährleistet werden – über den Wassergehalt oder die Wassermenge im Arzneimittel. Doch seit der Forschung von Scott in den 1950er Jahren hat man festgestellt, dass es die Wasseraktivität, also die Energie des Wassers, ist, die tatsächlich bestimmt, ob Mikroorganismen das Wasser im System für ihr Wachstum nutzen können oder nicht (Scott 1957). Die in den Entscheidungsbäumen von ICH Q6A verwendete “Trockenheit” sollte daher anhand der Wasseraktivität bestimmt werden.

Mikroorganismen haben eine begrenzende Wasseraktivität, unterhalb derer sie nicht wachsen können. Die Kenntnis des Verhaltens von Mikroorganismen bei verschiedenen Wasseraktivitätsniveaus ist deshalb wichtig, um die jeweiligen Gesetze des Landes zu erfüllen. Diese folgende Tabelle listet die Wachstumsgrenzen von Mikroorganismen in pharmazeutischen Produkten auf. Die Entwicklung eines Produktes mit einer Wasseraktivität unterhalb dieser Wachstumsgrenzen hält das Arzneimittel mikrobiell sicher.

Range of awMicroorganisms Generally
Inhibited by Lowest aw
in This Range
Consumer and
Pharmaceutical Products
Generally Within this Range
1.00–0.95Pseudomonas, Escherichia,
Proteus, Shigells, Klebsiella,
Bacillus, Clostridium
perfringens, some yeasts
Antacid suspension, hair gel,
anti-inflammatory ointment,
clorhexidine gel, cough syrup,
topical cream, oral liquid
suspension, shampoo
0.95–0.91Salmonella, C. botulinum,
Serratia, Lactobacillus,
Pediococcus, some molds,
yeasts (Rhodotorula, Pichia),
Vibrio parahaemolyticus
Gel anti-inflammatory
(topical use), laxative,
neurotonic syrup,
potassium gluconate (elixir)
0.91–0.87Many yeasts (Candida,
Torulopsis, Hansenula),
Micrococcus
Anti-inflammatory suspension,
cough suppressant, mucolitic
elixir, nasal spray, oral liquid
0.87–0.80Most molds (mycotoxigenic
penicillia), Staphyloccocus
aureus, most Saccharomyces
(bailii) spp., Debaryomyces
Anti-inflammatory cream,
bactericidal cream, canker sore
gel (oral), citrobioflavonoide
and vitamin C syrup, epileptic
syrup, lactulose syrup (laxative)
0.80–0.75Most halophilic bacteria,
mycotoxigenic aspergilli
High fructose corn syrup,
soap (regular)
0.75–0.65Xerophilic molds (Aspergillus
chevalieri, A. candidus,
Wallemia sebi), Saccharomyces
bisporus
Topical ointment,
soap (with glycerin)
0.65–0.60Osmophilic yeasts
(Saccharomyces rouxii), few
molds (Aspergillus echinulatus,
Monascus bisporus)
Honey
0.60–0.50No microbial proliferationAnalgesic (gelatin capsules)
liquid, analgesic (gelatin
capsules) gelatin, anti-micotic
powder
0.50–0.40No microbial proliferationAnalgesic, anti-allergic,
antibiotic pills (cefacillin), antimigraine
pills, aspirin, cough
drop (liquid center), dry powder
inhaler, pancreatin tablets
0.40–0.30No microbial proliferationCompressed tablet, lip balm,
liquid-filled capsule, powderfilled
capsule, soft-gel liquidfilled
capsule, multivitamin
tablets, vitamin C tablets
0.30–0.20No microbial proliferationHard shell capsule, rectal
suppositories, rectal ointment
<0.10No microbial proliferationPropellant-based metered
dose inhaler
Table 1. Water activity and growth of microorganisms for consumer and pharmaceutical products (adapted from Water Activity Applications in the Pharmaceutical Industry)

Tabelle 1. Wasseraktivität und Wachstum von Mikroorganismen für Gebrauchsprodukte und pharmazeutische Produkte (adaptiert von Wasseraktivitätsanwendungen in der pharmazeutischen Industrie).

Wasseraktivität garantiert Produktstabilität.

Protein-, Enzym- und biopharmazeutische Stabilität werden signifikant durch die Wasseraktivität beeinflusst. Es muss daher sorgfältig darauf geachtet werden, die Aggregation unter pharmazeutisch relevanten Bedingungen zu verhindern. Die meisten Proteine, Enzyme und Biopharmazeutika müssen unversehrt bleiben, die optimale Wirkung zu haben. Um die korrekte Dosierung aufrechtzuerhalten und Auflösungen, Aggregation und konformative Änderungen zu verhindern, ist es wichtig, die kritischen Wasseraktivitätsniveaus zu beachten.

Kompatibilität aller Komponenten sicherstellen.

Die Bedeutung der Wasseraktivität im Vergleich mit dem Wassergehalt wird anhand von Kompatibilitätsstudien mit feuchtigkeitsempfindlichen Arzneimitteln dargestellt. Hygroskopische Hilfsstoffe (Stärke, Zellulose und Magaldrat) wurden erfolgreich für den Einsatz mit feuchtigkeitsempfindlichen Arzneimitteln verwendet. Die Hilfsstoffe können bevorzugt Feuchtigkeit binden und die Dosierungsform weniger anfällig für Änderungen der relativen Feuchtigkeit während der Herstellung, des Versandes, der Lagerung oder des Patientengebrauchs machen – dadurch verlängert sich die Haltbarkeit. Dies gilt auch für alle anderen Polymersysteme, die in der Pharmazeutik zum Einsatz kommen, dazu gehören Proteine (Gelatine, Keratin) und verschiedene synthetische Hydrogele.

Feuchtigkeitsmigration vermeiden.

Feuchtigkeitsmigration ist ein weiteres Qualitätsproblem, das mit der Wasseraktivität erklärt und gelöst werden kann. Gel-Caps sind dabei ein klassisches Beispiel für die Herausforderungen der Feuchtigkeitsmigration. Manchmal knacken die Kapseln in der Verpackung und machen das Produkt ungeeignet. Dies geschieht, weil die Wasseraktivität des Pulvers und der Kapsel unterschiedlich ist, Feuchtigkeit das Gel-Cap verlässt und in das Pulver eintritt. Die Wasseraktivität ist die treibende Kraft für diese Migration.

Verbesserung der Festigkeitseigenschaften in festen Darreichungsformen.

Die Wasseraktivität beeinflusst die Strömungs-, Zusammenback-, Verdichtungs- und Festigkeitseigenschaften von festen Darreichungsformen. Sie wird dabei für Haltbarkeits-, Alterungs- und Verpackungsstudien von Arzneimitteln verwendet und auch bei der Konstruktion und Entwicklung der Beschichtungstechnik eingesetzt. Das Verständnis der Reaktion von festen Darreichungsformen auf sich ändernde Umgebungen hilft, Rezeptur- und Verpackungsanforderungen festzulegen. Wenn Tabletten beim Equilibrieren zu einem höheren oder niedrigeren Wert neigen oder die Tabletten eine Beschichtung haben, sollten die Tabletten zerkleinert werden, um einen genaue Messwerte für die gesamte Tablette zu erhalten.

Wasseraktivität: ein besserer Weg, um Feuchtigkeit zu messen

Wasseraktivität ist mehr als nur eine alternative Wassermessung. Sie liefert wesentliche Informationen über die Energie und damit die Verfügbarkeit von Wasser in einem Produkt. Zahlreiche wissenschaftliche Untersuchungen zeigen, dass die Wasseraktivität ein besserer Prädiktor für die Produktsicherheit und -stabilität ist, als die Gesamtmenge an Wasser. Mit der Veröffentlichung der USP-Methode <1112> wird die Wasseraktivitätsmessung eine praktikable Option in der pharmazeutischen Industrie.

Wasseraktivität schnell und einfach messen.

Der AQUALAB 4TE bietet eine schnelle Wasseraktivitätsmessung von Pulvern, Granulaten, Cremes, Flüssigkeiten, Tabletten, Arzneimittel, Biopharmazeutika, Nutraceuticals und Phytochemikalien.

Referenzen

Enigl, Davin C., and Kent M. Sorrells. “Water activity and self-preserving formulas.” Cosmetic Science And Technology Series (1997): 45-74. Article link.

Friedel, R. R. “The application of water activity measurement to microbiological attributes testing of raw materials used in the manufacture of nonsterile pharmaceutical products.” In Pharmacopeial forum, vol. 25, no. 5, pp. 8974-8981. United States Pharmacopeial Convention, 1999. Article link.

Heidemann, D. R., and P. J. Jarosz. “Preformulation Studies Involving Uptake in Solid Dosage Forms.” Pharmaceutical Research 8, no. 3. (1991): 292-97. Article link.

Pader, Morton. Oral hygiene products and practice. Dekker, 1988. Book link.

Pader, M. “Glycerine in oral care products.” Cosmetic science and technology series 11 (1991): 381-393. Article link.